Генна терапия ли са новите „ваксини“ срещу COVID-19?

257


Покрай мощната реклама на „ваксините“ срещу Ковид, няма как да се избегне въпросът за тяхната безопасност. Макар навсякъде по медиите да се говори за тяхната безопасност, в твърденията им повечето пъти липсва аргументация, а хората имат правото да не се съгласят и да потърсят информация, докато не се убедят. Натъкнахме се на основателния въпрос, който се задава повсеместно, включително в социалните мрежи, а именно „Генна терапия ли са новите „ваксини“ срещу COVID-19?“, с оглед РНК и ДНК технологиите, които използват. Ще се опитаме да отговорим на този въпрос от биологична и от юридическа гледна точка.

Ако започнем от правната страна на проблема, следва да изходим от това, което правото е дефинирало. На първо място следва да отбележим приложимия нормативен акт и това е Директива 2001/83/ЕС (особено с изменението от COMMISSION DIRECTIVE 2009/120/EC of 14 September 2009, което включва разпоредбите за лекарствени продукти за генна терапия). Приложимия нормативен акт се отнася до изискванията за документация на клиничните изпитания преди одобрение за разпространение на пазара.

В този акт се дава и дефиницията на лекарствен продукт за генна терапия, която гласи:

„Лекарствен продукт за генна терапия означава биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:

 а) съдържа активно вещество, което съдържа или се състои от рекомбинантна нуклеинова киселина (РНК), използвана или прилагана на хора с цел регулиране, поправяне, заместване, добавяне или изтриване на генна секвенция;

б) неговият терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефект се свързва пряко със секвенция на рекомбинантна нуклеинова киселина (РНК), която той съдържа, или с продукт на генетичната експресия на тази секвенция.

Лекарствените продукти за генна терапия не включват ваксините срещу инфекциозни заболявания.“

В допълнение „Лекарствени продукти за соматична клетъчна терапия“ са дефинирани по следния начин:

“Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки означава биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:

а) съдържа или се състои от клетки или тъкани, които са били подложени на съществени манипулации, така че в тях са променени биологични характеристики, физиологични функции или структурни свойства, релевантни за предвиденото клинично приложение, или се състои от клетки или тъкани, които в реципиента и в донора не са предназначени да бъдат използвани за същата(ите) основна(и) функция(и);

б) представя се като притежаващ свойства за лечение, предотвратяване или диагностициране на заболяване или се използва или прилага на хора с такава цел чрез фармакологичното, имунологичното или метаболитното действие на неговите клетки или тъкани.https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/somatic-gene-therapy

Нека разгледаме механизма на действие на новите ДНК и иРНК „ваксини“, за да можем да преценим дали попадат в дефиницията на Директивата.

иРНК „ваксините“ на Пфайзер и Модерна най-общо казано представляват иРНК с липидна обвивка, чиято цел е да влезе в цитоплазмата на клетката, за да участва в процеса на генетична експресия (етап translation https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_expression#Translation) с рибозомите в цитоплазмата, за да образува спайк протеин на Sars-Cov-2, който клетката да изхвърли и съответно да се разпознае като външен (антиген), за да се предизвика имунен отговор и съответния имунитет (условно казано).

ДНК „ваксината“ на АстраЗенека използва т.нар. технология на вирусен вектор, което представлява биологична модификация на клетка от друг вирус (в случая животински аденовирус, който бил безвреден за хората), в която генетичната информация (ДНК-то) се заменя с тази на Sars-Cov-2, като целта е ДНК-то на вируса да влезе не само в цитоплазмата, а и в ядрото на клетката, а там нямало да се инкорпорира в генома, а твърдят, че ще се транскрибира в РНК, което в последствие да бъде върнато в цитоплазмата под формата на иРНК и отново да образува този спайк протеин, характерен за Sars-Cov-2, който да бъде разпознат като външен антиген и да предизвика имунен отговор.

И трите „ваксини“ използват технологии, които се намесват и влияят върху процеса на генна експресия. Kакво е генна експресия – https://en.wikipedia.org/wiki/Gene_expression .

Препаратите на Пфайзер и Модерна, както и на Астра Зенека попадат в точка Б на дефиницията за генна терапия на Директива 2001/83/ЕС. И трите попадат и в дефиницията на Соматична клетъчна терапия (Somatic cell therapy) от същата директива. По-долу описания регламент, уреждащ правилата с т.нар. „Лекарства за модерна терапия“ посочва, че ако попада и в двете дефиниции – се счита, че е генна терапия.

Регламент 1394/2007

a) ‘Advanced therapy medicinal product’ means any of the following

medicinal products for human use:

— a gene therapy medicinal product as defined in Part IV

of Annex I to Directive 2001/83/EC,

— a somatic cell therapy medicinal product as defined in

Part IV of Annex I to Directive 2001/83/EC,

— a tissue engineered product as defined in point (b).

5. A product which may fall within the definition of:

— a somatic cell therapy medicinal product or a tissue engineered

product, and

— a gene therapy medicinal product,

shall be considered as a gene therapy medicinal product.

След като идентифицирахме, че трите „ваксини“ отговарят на дефиницията за генна терапия нека обърнем внимание върху последното изречение от разпоредбата, а именно: „Лекарствените продукти за генна терапия не включват ваксините срещу инфекциозни заболявания.“

От това изречение всеки би си казал „Ето, значи иРНК ваксините и ДНК ваксините в крайна сметка не са генна терапия“. Но това заключение би било грешка и ще аргументираме защо. По-надолу ще обсъдим и конкретното значение и тълкувание на тази част от разпоредба с оглед целта и обхватът на Директивата и граматичното и систематично й тълкуване. Но нека преди това да разгледаме въпроса дали продуктите на Пфайзер/Бионтех, Модерна и АстраЗенека представляват в крайна сметка ваксини, както ни ги рекламират.

Същата Директива 2001/83/ЕС не включва дефиниция на ваксина, но за сметка на това обръща внимание какво следва да се документира при създаването, развиването и клиничните проучвания на ваксина:

1.2. Ваксини

Относно ваксините за хуманна употреба, чрез дерогация от разпоредбите на модул 3 относно „Активните вещества“ и в случай, че са основани върху системата основна документация за плазмата на ваксинния антиген, се прилагат следните изисквания. Документацията за разрешение за търговия на дадена ваксина, различна от ваксината за човешкия грип, задължително включва основната документация на ваксинния антиген, който представлява активното/ите вещество/а на тази ваксина.

a) П р и н ц и п и

По смисъла на настоящото приложение: — „Основна документация на ваксинния антиген“ означава отделна част от документацията на заявлението за разрешение за търговия за ваксина, която съдържа цялата необходима информация от биологично, фармацевтично и химично естество и се отнася до всяко от активните вещества, което представлява част от този лекарствен продукт. Отделната част може да бъде обща за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от един и същи кандидат или титуляр на разрешение за търговия. — Дадена ваксина може да съдържа един или повече отделни ваксинни антигени. Активните вещества са толкова на брой, колкото и ваксинните антигени, присъстващи в дадена ваксина. — Комбинираната ваксина съдържа най-малко два различни ваксинни антигена, които служат за предотвратяване на едно или няколко инфекциозни заболявания. — Моновалентната ваксина е ваксина, която съдържа един ваксинен антиген, който служи за предотвратяване само на едно инфекциозно заболяване.

Тъй като нямаме легална дефиниция се обръщаме към общоустановените в науката дефиниции. Най-разпространената и консенсусна дефиниция на термина „ваксина“ гласи „Vaccine means a specially prepared antigen which, upon administration to a person, will result in immunity“ (Ваксина означава специално приготвен антиген, който при приемане от човек, ще произведе имунитет). Тази дефиниция съвпада с логиката и тълкуването на Директивата, тъй като фокус на разпоредбите са именно документирането на активното вещество – ваксинен антиген.

За да можем да заключим, че препаратите на Пфайзер/Бионтех, Модерна и АстраЗенека представляват ваксини, то активното вещество в тях трябва да представлява антиген. Но какво означава антиген? Обръщаме се към най-популярния тезаурус – Британика. Според речника:

Антиген, вещество което има способността да стимулира имунен отговор, активирайки лимфоцитите, които са белите кръвни клетки, борещи се срещу инфекции. Принципно, антигените се делят на две групи: външни антигени (или хетероантигени) и автоантигени (self-antigens). Външните антигени произхождат извън човешкото тяло. Примерите включват части на или вещества произведени от вирус или микроорганизми (като бактерии и протозоа?), както и вещества в змийски отрови, някои протеини в храните, и компоненти на серу и червени кръвни клетки от други индивиди. Автоантигените, от друга страна, произхождат от самото тяло. Обикновено тялото може да различи себе си (своите) от външните клетки, но при хората с автоимунни заболявания, нормалните телесни вещества провокират имунен отговор, водещ до генерирането на автоантитела. Антиген, който предизвиква имунен отговор, напр. стимулира лимфоцитите да произведат антитела или да атакуват антигена директно – се нарича имуноген.“ (Превод: https://www.britannica.com/science/antigen)

В случая и при трите препарата (тези на AstraZeneca, Pfizer/Biontech, Moderna) активното вещество не представлява антиген, който пряко да предизвика имунен отговор. Кое е веществото (антигена), което пряко предизвиква имунния отговор? Спайк протеина, който се твърди, че самата клетка в човешкото тяло би произвела. При това по-скоро следва да бъде наречен автоантиген (self-antigen), а не „външен антиген, който при администраране в човека, да предизвика имунен отговор“, каквато е дефиницията за ваксина.

Именно заради това е много съмнително дали тези препарати са „ваксини“, но за сметка на това безспорно влизат в дефиницията за генна терапия.

Аргумент в полза, че препаратите на Пфайзер и Модерна не са ваксини е и факта, че те нямат действие спрямо инфекцията SARS-COV-2, а третират симптомите на „болестта“ Covid-19. Препаратът на Астра Зенека, макар да твърдят, че всъщност създава имунитет срещу инфекцията, а не третира симптомите, използва ДНК технология и също е генна терапия с оглед това, че интервенира в значителна част от процеса на генна експресия на човешката клетка. Както вече споменахме, препаратите на АстраЗенека, Пфайзер/Бионтех и Модерна не съдържат антиген, който да предизвика имунен отговор, а активното вещество (иРНК в липидна обвивка, което влиза в цитоплазмата и рибозомите го превръщат в спайк протеин или ДНК, което уж се транскрибира на РНК в ядрото на клетката) влияе върху генната експресия на клетката, за да произведе автоантигени (autoantigens; self-antigens) – тези спайк протеини.

Притеснителното е, че този процес клетката да произведе сама автоантиген по-скоро прилича на и се наблюдава при автоимунните заболявания.

По въпроса за тълкуването на Директива 2001/83/ЕС:

Дори да приемем (за което твърдо бих възразил), че дефиницията за ваксина се „променя“ с времето и новите технологии за генна терапия (ДНК и РНК), и че в този случай тези препарати се водят ваксини и се прилага спрямо тях разпоредбата, която изключва ваксините срещу инфекциозни болести от приложимото право за лекарствените продукти за генна терапия, то отново не следва да заключим, че те не са генна терапия по смисъла на Директивата, поради систематичното и граматическо тълкуване на разпоредбата.

Документите към Директива 2001/83/ЕС (Note guidance, CPMP/BWP/3088/99, към тогавашната European Medicine Agency), които са преди измененията от 2007 и 2009 година, включват тези ДНК и РНК технологии, използващи иРНК и вирусен вектор, определяйки ги като медицински продукти за генен трансфер (gene transfer).

По-късно при изменението с Директива 2009/120/EC се приема посочената в началото разпоредба за дефиниция на медицински продукт за генна терапия, която изрично изключва ваксините. Тогава обаче ваксините все още са класическите, които не включват тези технологии, тъй като към онзи момент е нямало одобрена такава, нито е имало подадени документи за одобрение на такава.

 Чак 2012г. има документ от Европейската агенция по лекарствата с guidance за ДНК ваксините (EMEA/CHMP/308136/2007). В този документ експертите обсъждат именно обхватът на Директива 2001/83/ЕС и посочват, че ДНК ваксините попадат в приложимата разпоредба за генен трансфер и генна терапия, но макар да се прилагат много от разпоредбите за генна терапия, поради спецификите на ДНК ваксините срещу инфекциозни заболявания, има някои въпроси за тези медицински продукти, които не се включват в нормативните изисквания за клинични изпитания при медицинските продукти за генна терапия. Поради което считат, че е удачно да се прилагат правилата за ваксините.

Указания за ДНК ваксините са дадени в CPMP/BWP/3088/99 Ръководство за качеството, преклиничните и клинични аспекти на медицински продукти за генен трансфер, които са влезли в сила през 2001 г. и в момента подлежат на ревизия. Въпреки това, Директива 2009/120/ЕС гласи, че „Лекарствените медицински продукти за генна терапия няма да включват ваксини срещу инфекциозни болести“, и въпреки че някои принципи и изисквания за генната терапия се прилагат, указанията, дадени в настоящото ръководство за генен трансфер, не адресират специфични релевантни аспекти за ДНК ваксината срещу инфекциозни заболявания.

Това тълкувание на разпоредбите на Регламент 2001/83/ЕС от страна на ЕМА, показва, че ваксините с ДНК и РНК технологии СА генна терапия според Европейското законодателство, но за оторизация за разпространение на пазара се прилагат изискванията за ваксини, поради допълнителни особености на ваксините срещу инфекциозните заболявания.

В допълнение, дори сегашните „ваксини“, трудно могат да се нарекат юридически такива и поради още един аргумент – не са преминали през регламентираните изисквания за документация и клинични проучвания, а имат „разрешение под условие“, което всъщност ги задължава да администрират информация от всички, които са се ваксинирали, което само по себе си води до извода, че в момента това „ваксиниране“ е един голям експеримент. https://legalworld.bg/zadyljitelnoto-dobrovolno-vaksinirane-i-pravoto-na-pytuvane