Неинвазивните пренатални тестове за генетични аномалии на плода – манипулации и рискове

Както Богари Медия вече писа, наред с безспорното развитие на пренаталната диагностика в последните десетилетия в посока на опазване на плода и майката по време на бременността, се наблюдава обезпокоителната тенденция да се отдава огромно значение на търсенето на всякакви възможни генетични проблеми у плода, без значение от скритите и явните рискове, свързани с това. Разбира се, резултатите са огромен брой на деца с генетични аномалии, които биват убити, преди да се родят, и заедно с това огромен брой здрави деца, които също биват убити, заради начина, по който се правят изследванията, заради липсата на информация или заради наличната манипулативна реклама за точността на тези изследвания.

Тук ще разгледаме едно много модерно течение в тази посока, което през последните години набира все по-голяма популярност – т.нар. неинвазивни пренатални тестове (NIPT, NIPS). Последните се основават на откритието, че ДНК на плода циркулира в свободна форма в кръвта на майката по време на бременността. Така, само чрез изследването на кръвна проба от майката, се прави скрининг за потенциални рискове от генетични аномалии на плода.  

Да обърнем внимание, че тези тестове (за разлика от стандартния комбиниран скрининг, за който вече писахме) не се покриват от НЗОК и не са част от стандартните пакети за проследяване на бременност у нас, т.е. те се правят по изричното желание на пациентите (разбира се, това „желание“ е най-вече вменено чрез рекламата, съвети от „прогресивни“ лекари, роднини, приятели и пр.). Рекламата за тях навлиза все повече и у нас, но например в САЩ, Австралия, както и в някои европейски страни (Австрия, Италия, Испания, Нидерландия) вече 25-50% от бременните правят такива тестове, а в Белгия процентът надминава 75%. Тъй като, въпреки доста високата им цена (обикновено между 1000 и 2000 лв.) все повече семейства и у нас прибягват до неинвазивни пренатални тестове, нека разгледаме по-внимателно какви са рисковете, свързани с тях.

Тестовете се представят като изключително точни, имащи над 99% (в някои реклами се говори дори за 99.8%) точност, като се говори за „минималния шанс (около 0.02%) от фалшиво положителен резултат“. Ще покажем, че това е напълно манипулативна реклама, тъй като тези числа сами по себе си не означават абсолютно нищо! Отново „в името на човека“ някои компании генерират огромни финансови печалби (през 2024 г. глобалният пазар се оценява на 7.2 млрд. щатски долара с прогноза за ръст до 14.1 млрд. долара до 2030 г.) без да се интересуват от човешките животи, които биват пожертвани, без дори да са се родили. В същото време липсата на достатъчно надеждна и достъпна информация кара редица родители и медицински специалисти да се доверяват на тестовете и да вземат решения, които са буквално въпрос между живота и смъртта на неродените деца.

Как се прави класифициране на резултатите

Нека първо разгледаме накратко терминологията, с която боравят в рекламите на тези тестове, както ще коментираме след малко. Това е полезно и тъй като подобна терминология се използва в най-различен контекст, когато се използват статистически методи за оценка точността на различни методи за класификация.

И така, ако искаме да проведем тест, който да даде отговор „да“ или „не“ на въпроса има ли генетична аномалия плодът, има 4 възможни изхода:

·         Тестът да даде положителен отговор и наистина плодът да има генетична аномалия;

·         Тестът да даде положителен отговор, но плодът всъщност да е здрав (т.нар. фалшиво положителен резултат);

·         Тестът да даде отрицателен отговор и наистина плодът да е здрав;

·         Тестът да даде отрицателен отговор, но всъщност плодът да има генетична аномалия (т.нар. фалшиво отрицателен резултат).

Нека да разгледаме една примерна таблица, приемайки за целите на примера, че вероятността за всяко от тези четири събития е съответно 30%, 0.02%, 69.98%, 0% (тези числа нямат нищо общо с истинските вероятности – те са просто пример, с който целим да илюстрираме механизма на манипулацията в рекламата). Много често такава информация се представя в литературата под формата на таблица като посочената по-долу (или по друг еквивалентен начин):

Когато говорим за точност на теста, разбираме каква е общата вероятност за правилен резултат (независимо дали е положителен, или отрицателен). В примера, който дадохме, бихме казали, че точността е 99.98 % (30% правилни положителни + 69.98% правилни отрицателни резултати). Т.е. в 99.98% от всички случаи тестът дава правилен резултат. Точност 99.98% обаче сама по себе си далеч не означава, че когато резултатът е положителен, можем да му се доверим с вероятност 99.98%!!! Нека разгледаме още една примерна таблица, подобна на показаната по-горе, за да се уверим съвсем ясно в това:

Тази таблица отново отговаря на ситуация, при която точността (т.е. общата точност на теста) е 99.98%, но разликата е огромна. В този случай, ако тестът е положителен, със сигурност ще е грешен (или, казано иначе, ще е грешен със 100% вероятност), защото просто няма правилни положителни тестове (те са 0%). И така, виждаме, че думите „0.02 % вероятност за фалшиво положителен резултат“ и „0.02 % вероятност положителният резултат да е фалшив“ звучат твърде сходно, но имат напълно различен смисъл. Съвсем лесно представихме пример, в който вероятността за фалшиво положителен резултат е 0.02%, но вероятността положителният резултат да е фалшив е 100%. За съжаление обаче, много хора са преднамерено подведени от това, а последствията могат да бъдат пагубни.

Да забележим, че и в двата примера, които дадохме, точността е 99.98%, а вероятността за фалшиво положителен резултат е 0.02%. С други думи тези две числа сами по себе си не ни казват абсолютно нищо за това дали да се доверим на теста, ако той се окаже положителен, което по мнението на автора е най-важният въпрос, правейки тест за генетични аномалии на плода.

За да отговорим на този въпрос очевидно трябва да съотнесем вероятността за фалшиво положителен тест към вероятността за това изобщо тестът да е положителен (а не към всички тестове, както се представя в рекламите).

В научната литература това се прави, като се говори за т.нар. позитивна предсказваща стойност (англ., Positive Predictive Value, PPV), която представлява реално метриката за оценяване на това в какъв процент от случаите положителният тест е правилен. Тя ни казва в какъв процент от положителните тестове (а не от всички), тестът е верен. В примерите, които дадохме, PPV е съответно над 99.9% и 0%. Този показател всъщност е нещото, което би следвало да търсим, за да разберем какво би означавал положителният резултат от теста. Някои от производителите представят тази информация, но тя е доста трудно откриваема на техните сайтове (особено ако не знаеш, че трябва специално да я потърсиш), за разлика от информацията, която посочихме. При сайтовете на други производители тя изобщо липсва.

Да отбележим и още един много важен факт. Тези проценти не се знаят „по принцип“, а са получени на базата на конкретни експерименти. Т.е. тестът е направен на няколко хиляди жени (в по-обширните изследвания този брой може и да е няколко десетки хиляди или повече) и това са процентите на резултатите при тези жени. При друга група изследвани най-вероятно процентите ще са различни. Това всъщност се използва много удобно от фирмите-производители, като те оповестяват резултати само от най-изгодните за тях изследвания, но премълчават резултати, при които процентите не са били толкова благоприятни за тях.

Информацията, която се дава в рекламите, не значи нищо

Както споменахме в началото, рекламите на генетичните тестове се опитват да се заиграват именно с неразбирането у хората и посочват 99.8% точност и „едва“ 0.02% шанс за фалшиво положителен резултат. Ние обаче вече се убедихме, че тези две числа, които ни посочват, сами по себе си не означават нищо. Разбира се, ние дадохме по-горе доста краен и нереалистичен пример, но той ясно ни показва, че очевидно част от информацията съвсем целенасочено се прикрива (трудно е да повярваме, че компании с огромен бюджет и научен капацитет нямат на разположение поне един човек, който да ги информира, че числата в рекламата сами по себе си не носят никаква информация).

Нека тогава самостоятелно се опитаме да допълним информацията, така че да отговорим на най-важния въпрос – ако се получи положителен резултат, колко достоверен е той – защото това е изходът от теста, който може да доведе до критични и пагубни решения от страна на родителите. Нека приемем за верен факта, че шансът за фалшиво положителен резултат е около 0.02%. Трябва да го съотнесем значи към шанса за правилен положителен резултат, за да получим истинската картина. В най-добрия случай този шанс е колкото изобщо шанса за съответното заболяване, който сам по себе си е изключително малък. Този шанс можем да намерим, ако направим проучване в научната литература.

·         Синдром на Даун (шанс 1:700 = 0.14%) – значи 0.02% фалшиво положителни, съотнесено към 0.14% правилни положителни – на всеки 7 правилни теста има поне 1 неправилен, т.е. PPV около 86% (поне около 14% шанс положителният тест да е грешен);

·         Синдром на Едуардс (шанс 1:5000 = 0.02%) – значи 0.02% фалшиво положителни, съотнесено към 0.02% правилно положителни – на всеки 1 правилен тест има поне 1 неправилен, т.е. PPV около 50% (поне около 50% шанс положителният тест да е грешен);

·         Синдром на Патау (1:10000 = 0.01%) – значи 0.02% фалшиво положителни, съотнесено към 0.01% правилно положителни – на всеки 1 правилен тест има поне 2 неправилни, т.е. PPV около 33% (поне около 67% шанс положителният тест да е грешен).

Нека разгледаме накратко какво казва и специализираната научна литература по този въпрос. Едно изследване, публикувано през 2022 г., открива доста близки до пресметнатите от нас оценки. В същата статия е направен обзор и на някои от основните публикувани в литературата изследвания. Различните източници посочват между 78.5% и 94.5% PPV за синдром на Даун, 47.6%-82.1% PPV за синдром на Едуардс и 10%-46.7% PPV за синдром на Патау, освен статии, които изследват целева група с по-голям базов риск.

Да забележим, че различните изследвания имат доста различни резултати за точността, особено що се отнася до синдрома на Едуардс и синдрома на Патау. Всъщност фактът, че има толкова разнопосочни данни в литературата, означава две неща. От една страна, няма научен консенсус за точността на тестовете. От друга страна, тъй като пазарът на тези тестове не е регулиран в пълния смисъл на думата, фирмите-производители цитират най-удобните за тях изследвания, когато посочват конкретни числа. Така например за синдрома на Едуардс често се среща информация, разпространявана от фирми-производители за около 90% PPV, но както виждаме има редица изследвания, които са по-близки до оценката, направена при нашата хипотеза. Важно е да отбележим също така, че изследванията, които фирмите цитират, не вземат предвид факта, че при някои генетични заболявания (в т.ч. синдрома на Едуардс и синдрома на Патау) има огромна вероятност за естествен спонтанен аборт. По-точно, само 10% от децата с генетични аномалии, които тестовете откриват, биха се родили в действителност.  Следователно, ако съотнесем броя на фалшиво положителните резултати (т.е. рискуваните здрави деца) към действително родените деца с тези аномалии, които биха били установени с теста, процентът ще е значително по-голям от данните, рекламирани от фирмите.  

Така или иначе, вземайки предвид данните за PPV, които са основното, което би следвало да ни интересува, е очевидна манипулацията с твърденията за „99.8% точност“ и „0.02% фалшиво положителни резултати“, дори да допуснем, че те са фактологически верни.

Конкуренцията между различните производители обаче води до това те да се опитват да тестват и за все повече (често изключително редки) аномалии. Това води до направо отчайващи резултати на тестовете за повечето от тях. Ще посочим вероятностите положителният тест да е грешен при най-често тестваните от тестовете аномалии, съгласно налични данни в научната литература:

·         Триплоидия – 95% шанс положителният тест да е грешен;

·         Микроделеция 1p36 – 80%-90% шанс положителният тест да е грешен;

·         Синдром на ДиДжорджи – 80% шанс положителният тест да е грешен;

·         Синдром на Ангелман – 96% шанс положителният тест да е грешен;

·         Синдром Cri-Du-Chat – 95%-98% шанс положителният тест да е грешен;

·         Аномалии в половите хромозоми – около 50% шанс положителният тест да е грешен.

От друга страна, за колкото повече аномалии се прави тестването, толкова по-голям става шансът за някоя от тях да се появи „положителен“ резултат, независимо че най-вероятно той ще е фалшив.

Има ли дебат за полезността и рисковете от тези тестове?

Трябва да отбележим, че далеч не всички приемат безкритично масовото навлизане на тези тестове, но това, разбира се, се отразява значително по-слабо, отколкото рекламата за тях. В една доста обширна статия от 2022 година New York Times представя подобни на статистиките, които изложихме тук, и сигнализира обществеността за рисковете от манипулативната реклама на фирмите-производители.

В резултат от повдигнатите в статията въпроси, 97 сенатори и конгресмени в САЩ изпращат писмо до Федералната агенция за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA), настоявайки за отговори на тези въпроси.

През април 2022 година FDA излиза със становище, извадка от което представяме тук: „Въпреки че доставчиците на медицински грижи широко използват NIPS тестове, нито един от тях не е авторизиран или одобрен от FDA. Много лаборатории, които предлагат тези тестове, твърдят, че те са „надеждни“ и „много точни“, предлагайки „спокойствие“ за пациентите. FDA е обезпокоена, че тези твърдения може и да не са подкрепени от солидни научни доказателства. Неверни твърдения могат да доведат до това пациентите, както и доставчиците на здравни грижи, да се доверят, че резултатите от тестовете са надеждни и могат да бъдат използвани самостоятелно за вземането на решения относно бременността. FDA е запозната с доклади, че пациенти и доставчици на медицински грижи са вземали критични за здравето решения, базирани единствено на тези скринингови тестове, без допълнително потвърждаващо тестване. По-точно, бременни хора [да забележим и „полово неутралния“ език в документа на Федералната агенция – бел. авт.] са прекратявали бременности на базата само на резултатите от NIPS тестовете“.

На база на всичко това е твърде притеснително доверието, което всъщност много лекари и пациенти имат на тези тестове. Ето какво заявява наш доцент по медицина (очевидно рекламирайки един от тези тестове): „Независимо от това [т.е. т.нар. им „точност“ – бел. авт.], предвид сравнително скорото им въвеждане и необходимосттта от натрупване на достатъчно информация, относно резултатите, все още те не се приемат за диагностичен метод“. Крайно обезпокоително е да видим, че не фактът, че има голяма вероятност положителният резултат да е грешен, а „сравнително скорошното им въвеждане“ притеснява един доцент по медицинска генетика, за да приеме резултата за диагностичен, т.е. окончателен с всички произтичащи от това последствия.

Какво трябва да вземем предвид, преди да решим за тези тестове?

Ясно е какви са аргументите на компаниите, които произвеждат тестовете. Очевидно е, че не каузата „да осигурят спокойствие“ е водещата у големите компании, а още по-малко идеята за истински права (да не говорим, че е в най-добрия случай твърде спорно дали „правото на избор“ в конотацията, в която те го използват, може да се класифицира като истинско). Ясно е и че твърде лесно тяхната версия на „информацията“ става общодостъпна, докато алтернативната гледна точка добива доста по-малко гласност. Едва ли човек, без да направи доста сериозно проучване, ще срещне доводите, които изложихме тук. Това, както стана ясно, често води до неразбиране не само сред пациентите, но и сред лекарите за потенциалните ползи и вреди от безкритичното прилагане на тези тестове.

Затова, както за повечето неща в нашето съвремие, критичното мислене е незаменимо. Ето защо, нека в тази посока да се поставим на мястото на едно семейство, на което вече тези тестове са били рекламирани и което е било убеждавано колко важни и незаменими са те за съвременния човек. Нека да разгледаме някои от индивидуалните аргументи, които един човек би могъл да има, за да направи теста.

Основният аргумент, който повечето хора дават защо си правят тези тестове, е „за да са спокойни“ (едва ли е случаен фактът, че точно „спокойствие“ е основното, което продават и тестовете в своите реклами). Даваме ли си обаче сметка защо изобщо има нужда да се „успокояваме“? Защо за нас изобщо има значение да получим този „отрицателен“ резултат от теста? Нима същата тази реклама и информацията, която залива бъдещите майки отвсякъде, не е причината голяма част от тях да прекарват бременността си в ужас от всички възможни неща, които могат да се объркат с тяхното дете?  Дори чисто статистически, от гледна точка на отделния човек, вероятността за това да се роди например дете със синдром на Даун (което е най-честата аномалия) е доста малка (1:700). Оказва се, че и тук работи добре изпитаният метод – създава се страх у хората от нещо и след това се „предлага начин“ за справянето с него. Същите тези, които създават проблема, дават „средство“ за справяне с него. И така все повече се вменява у хората необходимостта от това „да знаеш“, да бъдеш „информиран“, да „контролираш“ нещата, които ти се случват. За съвременния човек се е превърнало във фикс идея да знае всичко предварително и да си мисли, че контролира всичко. Разбира се, това е една илюзия и дори твърде прехвалените генетични тестове тестват (и то както разбрахме със съмнителен успех) само за…5-10% от всички възможни аномалии на плода. При това е възможен и „фалшиво отрицателен“ резултат, макар в настоящата статия да не коментирахме подробно този въпрос.

От друга страна, даваме ли си сметка за това колко „спокойни“ са жените, които получават „фалшиво положителен“ резултат от теста, който, както вече стана ясно, твърде често в „положителните“ случаи е грешен? Според някои научни изследвания, изпитваният от тях стрес е сравним с този при психичното заболяване, наречено тревожно разстройство, и по-голям, отколкото човек изпитва нощта преди голяма операция.

Казано иначе, аргументите в посока на осигуряване на спокойна бременност едва ли са в подкрепа на съществуването и масовото предлагане и прилагане на тези тестове.

Значи основен остава въпросът какво възнамеряваш да правиш, ако все пак се установи, че детето ти има генетичен проблем. Защото много родители всъщност търсят това – независимо дали си го признават, или не – да не би да им се наложи да се грижат за дете, което има някакви проблеми. Дори и в този случай обаче нека се замислим струва ли си да рискуваш живота на потенциално здравото си дете, ако някой такъв тест ти посочи „повишен риск“ за нещо? Защото окончателното диагостициране става чрез инвазивни процедури, носещи риск от спонтанен аборт.

Но вместо всичко това може би е по-добре първо да си зададем въпроса как ще воюваме в името на своите деца. Готов/а ли си да разкажеш на детето си един ден, когато се е родило здраво (както най-вероятно ще стане с тестове и без тестове, а дори и да не е здраво!), че си проверил/а дали случайно няма някое генетично заболяване, за да го абортираш? Това ли е било необходимото условие за любовта ти? А какво ще правиш във всички битки, които предстоят на детето ти, след като се роди – защото те неминуемо ще дойдат и ти трябва да застанеш, да го водиш и да воюваш, редом с него? Тогава ли ще „прекъснеш родителството си“? Защото, ако представата ни за родителството е да направим един тест „за всеки случай“ „просто да ни е спокойно“, защото „всички образовани/прогресивни/напредничави и т.н. така правят“, защото „специалистите така казват“ и защото сме повярвали на рекламата, „обвита в скъп целофан“, много скоро може да се окаже, че вече съвременната система ни е победила в тази битка, още преди да е започнала и преди наистина да ни се е наложило да се борим, да се жертваме, да се противопоставяме на течението в името на това да защитим децата си. Защото търсенето на това „просто да ти е спокойно“ и това да бъдеш родител са несъвместими понятия…но и несъмнено несравними по стойност и смисъл!