Наскоро беше обявено създаването на антивирусни перорални лекарства, които могат да предотвратят и лекуват Covid-19 и да са достъпни в домашна среда. В момента Американската агенция по храните и лекарствата, както и Европейската агенция по лекарствата разглеждат данните за две такива лекарства – на Merck и на Pfizer, и се очаква предстоящото им одобрение.
По медиите вече излязоха данни за ефективността на лекарствата, но обществото все още не е добре информирано за начина им на действие и евентуалните странични ефекти. Нека разгледаме какво е известно за първото подадено лекарство – Молнупиравир на Merck.
Две са основните опасения, които някои учени повдигат. Първото е потенциалната мутагенност на лекарството и възможността употребата му да доведе до вродени дефекти или ракови тумори. Второто е опасност, която е много по-голяма и потенциално далеч по-смъртоносна: потенциалът на лекарството да засили мутациите на SARS-CoV-2 и да отприщи по-вирулентен вариант в света.
Как точно действа молнупиравир?
Механизмът, по който действа молнупиравир, буди някои основателни притеснения. Молнупиравир действа, като подмамва вируса да използва лекарството за репликация, след което вмъква грешки в генетичния код на вируса, докато репликацията е в ход. Когато възникнат достатъчно грешки при копиране, вирусът по същество е унищожен, не може да се репликира повече.
Още преди ковид кризата са проведени серия от експерименти, за да се определи дали коронавирусите могат да станат резистентни към молнупиравир, чиито резултати показаха, че това е възможно. Изследователите тестват молнупиравир срещу два други високопатогенни коронавируса: MERS-CoV и хепатитния вирус на мишки (MHV). За да идентифицират мутации, свързани с тези фенотипове след преминаване, авторите секвенират пълни геноми на две линии MHV и две линии MERS. При MERS се стига до 41 мутации, разпръснати в генома, а при MHV има повече от 100 мутации, които се появяват във всяка част от генома.
Производителите на молнупиравир Merck и Ridgeback казват, че относно SARS-CoV-2 антивирусните ефекти на лекарството са силно ефективни, ограничавайки способността на вируса да се размножава неконтролирано и намалявайки риска от хоспитализация и смърт наполовина сред заразените. Проблемът с лекарството обаче е, че неговите мутагенни сили могат също да предизвикат хаос сред другите ензими в тялото, включително нуклеиновите киселини в собствената ни здрава ДНК.
Какви опасности крие този механизъм на действие?
Още през 1980 г. изследователите се опитват да разберат колко вреден може да бъде NHC, метаболитът на молнупиравир, за нашите собствени здрави клетки. По-рано тази година проучване, публикувано в Journal of Infectious Diseases, установи, че метаболитът наистина може да бъде включен и да мутира в нашата гостоприемна ДНК.
Както някои учени посочват, само защото нещо е мутагенно, не означава, че е напълно лошо – дори слънчевата светлина е мутагенна. Но точно както при слънчевата светлина, прекомерното излагане може да доведе до дългосрочни лоши ефекти, като рак. В случая на молнупиравир, лекарството може не само да доведе до растеж на ракови тумори, но и потенциално до вродени дефекти, или чрез клетки-предшественици на сперматозоидите, или при бременни жени.
Молнупиравир е тестван за мутагенност при животни, преди да бъде изпитван за безопасност при хора. Но това не означава, че лекарството е напълно ясно. Съвкупността от участници в клиничното изпитване – около 1500 пациенти – е твърде малка, за да се открият редки мутагенни събития, а ранният характер на изпитването е твърде краткосрочен, за да предостави правилен поглед върху проблемите, които могат да възникнат месеци, ако не и години, по пътя.
Добре би било Merck да си спомни опита си с Vioxx, болкоуспокояващо средство, което беше счетено за безопасно въз основа на първоначалните проучвания, но по-късно се оказа смъртоносно. Първоначално FDA одобри Vioxx въз основа на база данни за безопасност, която включва около 5000 души. Пет години по-късно лекарството беше изтеглено, след като по-широко и дългосрочно проучване установи окончателна връзка между лекарството и редките сърдечни събития. Има доказателства, че през времето, когато лекарството е на пазара, може да е убило до 56 000 души и да е оставило до 140 000 със сърдечни заболявания.
Опасности от вродени дефекти при плода
Може да се предположи, че Merck и Ridgeback знаят, че има въпроси относно възможната мутагенност и тератогенност на молнупиравир, на които трябва да се отговори. И мъжете, и жените участници в проучването са помолени да се въздържат от секс или да използват контрацепция по време и малко след него.
Има известно опасение, че това лекарство може да попречи на репликацията на РНК, необходима за развитието на плода, и да причини вродени дефекти. Обединеното кралство, което разреши употребата му миналата седмица, препоръча да не се използва при жени, които са бременни, кърмят или които биха могли да забременеят по време на лечението.
Молнупиравир не е тестван при деца и не е тестван като превантивна терапия. И в двете клинични проучвания – тези за лекарствата на Merck и на Pfizer, които са с подобен механизъм на действие, са включени само неваксинирани пациенти с поне един рисков фактор за тежка инфекция, така че не е ясно дали лекарствата могат да предотвратят пробивна инфекция при ваксинираните пациенти.
Опасност от създаване на нови варианти на вируса
Като цяло проучванията показват дозозависимо увеличение на мутациите във вируса. Но изследователите също така откриват, че вирусите могат да оцелеят и да се репликират до високи титри въпреки толкова голям брой мутации във всеки ген и протеин.
Тестваните вируси показват лек недостатък на репликацията – въпреки че все още се репликират до същите високи титри, но въпреки това, извън лабораторията, тъй като лекарството ще се дава на милиони хора с активни инфекции, този недостатък може бързо да изчезне, и вероятно ще осигурим първокласна среда за подбор за подобряване на годността на вируса.
Въпреки че е възможно при оптимална концентрация лекарството да причини достатъчно мутации, за да предотврати репликацията и по-нататъшното предаване на вируса, въздействието на подоптималните дози все още е много неизвестно. Настоящият протокол за употреба на молнупиравир е доза от 800 mg, дадена като хапчета, два пъти дневно в продължение на пет дни. Но има голяма вероятност в реалния свят хората да не приемат пълния курс на хапчета.
Множество проучвания относно приема на перорални антибиотици показват, че много пациенти – до 40%, не успяват да завършат пълния курс на лечение. При тези неоптимални концентрации молнупиравир може да има лошия ефект от въвеждането на мутации във всеки ген и протеин на вируса, но без да се стигне до това да го убие.
Производителите на лекарства, Merck и Ridgeback, както и FDA проучват дали молнупиравир е безопасен за лична употреба при високорискови индивиди с леко до умерено заболяване и дали ползите от него надвишават потенциалните рискове. Но те също трябва да определят по-широката опасност от това лекарството да отприщи нови и по-смъртоносни варианти по целия свят.
Производителите вече сключват лицензионни сделки, които ще позволят лекарството да се произвежда и продава широко в повече от 105 страни, което означава, че скоро ще имаме много малък контрол върху прилагането на лекарството и дозите, в които е прилагано.
Краят на една ера
Ковид кризата извади наяве края на една цяла ера – ерата на сляпо доверие към лекари и фармацевтични фирми. Едва ли преди в историята е имало такова проверяване на всяко лекарство, изписано от лекар или рекламирано от фармацията.
Цяла една съвкупност от фактори уби доверието – натиск за одобрение на нови медикаменти, без да има достатъчно време и данни за тяхната безопасност, прикриване на лоши практики при клиничните изпитвания, отказ от всякаква възможност за открит научен дебат, отказ от отговаряне на всякакви въпроси и съмнения, тайни договори с държави, политически натиск за ваксиниране на всяка цена, приложен с всякакви средства, дори финансови и насилствени.
При това Pfizer – фирмата с най-много пласирани ваксини, не само има най-лоша история с проблемни лекарства, съдебни процеси и огромни извънсъдебни споразумения, но и в момента нейни служители отвътре изнасят информация за големи нарушения.
Доверието умря. На негово място идва проверката на фактите.
